In de literatuur zijn zo’n 240 DNA-afwijkingen bekend, die geassocieerd zijn met IBD. In haar promotie-onderzoek heeft Uniken Venema uitgezocht voor welke van deze genetische variaties ook daadwerkelijk een oorzakelijk verband met IBD is aangetoond. Uniken Venema: ‘Zo’n oorzakelijk verband kan bijvoorbeeld worden aangetoond met proefdieronderzoek of met celmodellen. Ontwikkelt een proefdier ook IBD als het een genetische variant van IBD in het DNA heeft. Of gaat een cel met een genetische variant ook ontstekingseiwitten aanmaken?’ Haar conclusie na literatuuronderzoek: ‘Slechts voor een klein deel van alle IBD-geassocieerde varianten – ik schat tussen 1 en 10% - is een oorzakelijk verband met IBD aangetoond en weten we dus ook hoe de functionele relatie tot de ziekte is.’ Omdat er nog zoveel hiaten in de literatuur zijn, heeft Uniken Venema ook zelf onderzoek gedaan. In darmbiopten van 170 patiënten met IBD heeft ze onderzocht wat het effect van genetische varianten is op de genexpressie in de slijmlaag van de darm. Ze vond 190 DNA-varianten die een effect hebben op genexpressie, afhankelijk van de ontstekingsstatus van het weefsel. Uniken Venema: ‘Dus er zijn mensen die een hogere expressie hebben van bepaalde genen in ontstoken weefsel. Die genen hebben hoogstwaarschijnlijk een rol in het ontstekingsproces bij die mensen.’ Zo kunnen genetische variaties via effect op genexpressie middels verschillende mechanismen tot ontsteking leiden. Uniken Venema licht toe: ‘Genetische variaties kunnen dus wel tot hetzelfde eindresultaat leiden: IBD. Maar iedere genetische variatie kan dat op een andere manier doen. Dit ondersteunt de theorie dat er een persoons-specifieke achtergrond van IBD bestaat en dat de ziekte dus ook individueel behandeld zou moeten worden.’

‘Dit ondersteunt de theorie dat er een persoons-specifieke achtergrond van IBD bestaat en dat de ziekte dus ook individueel behandeld zou moeten worden.’

Persoonlijke medicatie 

In haar proefschrift beschrijft Uniken Venema een nieuwe manier om gericht een behandeling voor IBD te kiezen. Met een relatief nieuwe techniek – single cell sequencing -  vergelijkt ze cellen in de slijmlaag van de darm van patiënten met IBD met controle-cellen: cellen in het perifere bloed van diezelfde patiënten. ‘Dan blijken sommige cellen in de slijmlaag van de darm in hogere mate genen tot expressie te brengen, die betrokken zijn bij het genetisch risico op IBD', aldus Uniken Venema. ‘Deze cellen zijn dan waarschijnlijk betrokken bij het ziekteproces en zouden dus met specifieke medicatie kunnen worden aangepakt.’ Deze bevindingen bieden aanknopingspunten voor de ontwikkeling van persoonsgerichte medicatie. Toch is een persoonlijke behandeling van IBD volgens Uniken Venema nog toekomstmuziek: ‘Mijn studie was relatief klein. Er moet eerst nog meer onderzoek komen om de “ziekte-pathways” goed in kaart te brengen. Welke genetische varianten en moleculaire mechanismes spelen allemaal een rol bij het ontstaan van IBD? Ik heb wel goede hoop dat dit de komende jaren lukt, want wereldwijd is er veel onderzoek op dit gebied en de gegevens worden steeds meer gedeeld. De combinatie van data van over de hele wereld gaat ons heel ver brengen.’

‘Er moet nog meer onderzoek komen om de “ziekte-pathways” goed in kaart te brengen. Welke genetische varianten en moleculaire mechanismes spelen allemaal een rol bij het ontstaan van IBD?’

Nieuwe vorm van IBD

Uniken Venema verwacht dat het onderzoek op dit terrein zal leiden tot de verdeling van IBD in meer subgroepen dan alleen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Iedere subgroep heeft een andere genetische achtergrond en een ander moleculair mechanisme. De behandeling zou zich dan ook moeten richten op de specifieke pathogenese van iedere subgroep. Zover is het nog niet, maar in haar proefschrift beschrijft Uniken Venema wel alvast een mogelijk nieuwe vorm van IBD: PSC-IBD. PSC is de afkorting van primaire scleroserende cholangitis, een chronische ontsteking van de galwegen. Volgens Uniken Venema is PSC best zeldzaam: ‘Het komt voor bij ruwweg 1 op de 20.000 personen. In het UMCG in Groningen zien we relatief veel van deze patiënten, omdat ze vaak een levertransplantatie nodig hebben. Van de patiënten met PSC heeft 80% ook IBD, alleen manifesteert dit zich anders dan bij colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn.’ In haar onderzoek heeft ze cellen vergeleken van darmbiopten van patiënten met PSC-IBD, patiënten met colitis ulcerosa (UC) en gezonde controle-patiënten. Haar conclusie: de samenstelling van de cellen in het ontstoken weefsel verschilt niet tussen PSC-IBD en UC, maar er zijn wel verschillen in functies van die cellen. Uniken Venema: ‘Bij PSC-IBD-ontsteking spelen plasmacellen een grotere rol, terwijl ontstekingsfibroblasten meer betrokken zijn bij UC-ontsteking.’ Deze bevinding impliceert volgens Uniken Venema dat PSC-IBD ook anders behandeld zou moeten worden dan UC: ‘In het ideale geval grijpt medicatie specifiek aan op het mechanisme waar de ontsteking ontstaat.’

‘In het ideale geval grijpt medicatie specifiek aan op het mechanisme waar de ontsteking ontstaat.’