Promotie Michiel Voskuil

De afgelopen twintig jaar is er een enorme vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de genetische achtergrond van inflammatoire darmziekten (IBD). Genen blijken niet alleen een rol te spelen bij het ontstaan van IBD, maar ook bij de reactie op medicijnen. Volgens maag-darm-lever-arts (MDL-arts) in opleiding Michiel Voskuil is de tijd rijp voor het implementeren van een DNA-bepaling. Dit kan het risico op bijwerkingen bij de behandeling van IBD mogelijk verlagen. Hij promoveert op 9 november 2020 aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift “Genomic medicine in inflammatory bowel disease”.

Waarom krijgt de ene persoon IBD en de andere niet? Voskuil: ‘De precieze oorzaak van IBD is nog onbekend, maar meerdere factoren lijken een rol te spelen. Denk aan leefstijlfactoren als roken en voeding en de microbiële samenstelling in de darm. Daarnaast speelt een erfelijke aanleg een belangrijke rol. Zo zijn er inmiddels zo’n 200 risicogenen voor IBD geïdentificeerd.’ Een deel van deze genen blijkt betrokken bij de herkenning van bacteriën in de darm, en bij de afweerrespons. Voskuil: ‘Dat past bij het huidige idee dat IBD ontstaat door een ontregelde immuunrespons op de normale aanwezigheid van bacteriën in de darm.’

 

‘Er zijn inmiddels zo’n 200 risicogenen voor IBD geïdentificeerd’

 

De rol van genen bij het beloop van IBD

Het risico op het ontstaan van IBD wordt dus deels bepaald door genetische factoren. Spelen genen ook een rol bij het beloop van IBD, dat sterk verschilt van patiënt tot patiënt en zich lastig laat voorspellen? Voskuil: ‘Het heterogene karakter van IBD suggereert dat verschillende biologische processen het beloop van de ziekte kunnen beïnvloeden, maar de genetische achtergrond hiervan is nog grotendeels onbekend. Het is nog te vroeg om puur op basis van het genoom van een patiënt te kunnen voorspellen of de ziekte agressief of juist mild zal verlopen. Wel zien we een verhoogd risico op een stenose van de darm bij patiënten met een verhoogd genetisch risico op de ziekte van Crohn.’ Daarnaast heeft Voskuil ontdekt dat de ziektelocatie bij de ziekte van Crohn deels verklaard kan worden door genetische factoren. Voskuil: ‘Patiënten met de ziekte van Crohn waarbij de ziekte in de dikke darm zit, blijken vaker risicogenen voor colitis ulcerosa te dragen dan patiënten met de ziekte van Crohn waarbij de ziekte in de dunne darm zit. Genetische factoren spelen dus niet alleen een rol bij het ontstaan van de ziekte, maar ook bij de locatie waar de ziekte tot uiting komt.’

 

‘Genetische factoren spelen niet alleen een rol bij het ontstaan van de ziekte, maar ook bij de locatie waar de ziekte tot uiting komt’

 

Respons op medicijnen

In zijn promotieonderzoek heeft Voskuil zich vooral gericht op het vertalen van genetische informatie naar betere behandelresultaten voor patiënten met IBD. Voskuil: ‘Bij de behandeling van patiënten met IBD blijkt dat een “one size fits all” benadering niet voor iedereen werkt. Een deel van de patiënten reageert niet op medicatie en een deel krijgt last van bijwerkingen. Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de respons op bepaalde medicijnen. Met die informatie kan de behandeling beter worden afgestemd op de individuele patiënt.’ Inmiddels is er bijvoorbeeld meer kennis over de genetische factoren die het risico op bijwerkingen bij het gebruik van thiopurines verhogen. Voskuil: ‘Thiopurines zijn afweer onderdrukkende medicijnen die vaak als onderhoudsbehandeling worden ingezet bij IBD. Helaas geven deze medicijnen in de praktijk vaak bijwerkingen, waardoor ongeveer een kwart van de patiënten genoodzaakt is ermee te stoppen.1 Eén van de meest voorkomende bijwerkingen van thiopurines is het ontwikkelen van een leukopenie, een te sterke daling in het aantal witte bloedcellen. Dit vergroot de kans op ernstige infecties. In zijn promotieonderzoek heeft Voskuil het genoom van patiënten die een leukopenie ontwikkelden vergeleken met het genoom van patiënten zonder deze bijwerking. Voskuil: ‘Bepaalde genen blijken een hoog risico te geven op leukopenie. Op basis van het genetisch profiel van een patiënt kunnen we nu voorspellen hoe hoog de kans is op deze bijwerking en op basis daarvan kan bijvoorbeeld de dosering worden aangepast of de keuze voor een ander medicijn worden gemaakt. Het is de eerste stap in gepersonaliseerde geneeskunde bij IBD op basis van DNA.’

 

‘Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij de respons op bepaalde medicijnen’

 

DNA-bepaling implementeren

Volgens Voskuil is een DNA-bepaling voor het risico op bijwerkingen van thiopurines klaar voor implementatie in de kliniek. Voskuil: ‘In de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk is dat al opgenomen in de richtlijnen voor de behandeling van IBD. In Nederland tot nu toe niet, vanwege een gebrek aan bewijs. Maar de afgelopen jaren is er steeds meer bewijs bijgekomen dat het zinvol is.’ Een behandeling afstemmen op het genetisch profiel van patiënten is ook voor Nederland niet helemaal nieuw. Voskuil: ‘Het gebeurt al op kleine schaal binnen bijvoorbeeld de oncologie, waarbij een DNA-bepaling wordt ingezet om het risico op bijwerkingen van chemotherapie in te schatten. Ik verwacht de komende jaren steeds meer toepassingen. Ik zie al voor me dat in de toekomst iedereen één keer in zijn leven zijn genoom in kaart laat brengen. Iedere behandeling die in het verdere leven nodig is, kan dan specifiek op het genetisch profiel van de patiënt worden afgestemd.’

 

‘Ik zie al voor me dat in de toekomst iedereen één keer in zijn leven zijn genoom in kaart laat brengen.’

 

 

1 Chaparro M et al. Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3931 patients. Inflammatory Bowel Disease. 2013;19(7):1404-10