Promotie Marieke Barnhoorn

Een veel voorkomende en zeer lastig te behandelen complicatie van de ziekte van Crohn zijn perianale fistels. Een relatief nieuwe behandeling met stromale celtherapie werkt niet alleen op korte termijn, maar zorgt er ook voor dat de fistels op lange termijn gesloten blijven. Dat blijkt uit promotieonderzoek van arts-onderzoeker Marieke Barnhoorn. Op 23 september 2020 hoopt ze te promoveren aan de Universiteit van Leiden.

Perianale fistels zijn langwerpige zweren door de darmwand, die een verbinding vormen tussen meestal het rectum en de huid om de anus. Deze vervelende en beperkende aandoening kan gepaard gaan met zwelling en pijn en er kan vocht, pus en ontlasting naar buiten komen. Barnhoorn: ‘Perianale fistels komen voor bij ongeveer een kwart van de patiënten met de ziekte van Crohn. Het is een lastig te behandelen complicatie. Er zijn wel medicamenteuze en chirurgische behandelingen voor, maar die werken meestal alleen voor een relatief korte periode. Op lange termijn gaan fistels vaak weer open. Slechts bij 37 procent van de patiënten met een complexe perianale fistel is er ook 10 jaar later nog sprake van een gesloten fistel.’

Nieuwe behandeling met stromale cellen

Sinds een paar jaar is er een nieuwe behandeling voor perianale fistels bij de ziekte van Crohn beschikbaar: lokale therapie met zogenoemde mesenchymale stromale cellen (MSC’s). MSC’s zijn weefselondersteunende, bindweefselachtige cellen die lijken op fibroblasten. Barnhoorn: ‘Deze cellen zitten in alle weefsels van ons lichaam, waaronder beenmerg en vetweefsel. Ze worden ook wel stamcellen genoemd, omdat ze in het laboratorium kunnen differentiëren naar vet- of botcellen, maar er is geen hard bewijs dat deze differentiatie ook in het lichaam plaatsvindt.’ Uit laboratoriumonderzoek blijkt dat MSC’s afweeronderdrukkende en weefselherstellende eigenschappen bezitten. MSC’s kunnen worden geïsoleerd uit beenmerg of vetweefsel en worden al 20 jaar intraveneus ingezet als experimentele therapie bij beenmerg transplantatiepatiënten met “Graft-versus-host-ziekte”. Hierbij vallen de afweercellen van de donor de darm van de patiënt aan. Ook bij inflammatoire darmziekten (IBD) is het effect van intraveneus toegediende MSC’s onderzocht. Barnhoorn: ‘De gunstige effecten uit in vitro en in vivo studies zijn echter niet gevonden in klinische studies waarin MSC’s intraveneus werden toegediend bij patiënten met IBD.’ Wel zijn er inmiddels gunstige effecten gevonden van lokale toediening van MSC’s bij perianale fistels.

Stromale cellen hebben afweeronderdrukkende en weefselherstellende eigenschappen

Baanbrekend effect van stromale cellen bij fistels

In 2015 heeft de onderzoeksgroep uit het Leids Universitair Medisch Centrum de eerste gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudie gepubliceerd naar het effect van lokaal geïnjecteerde MSC’s bij 21 patiënten met de ziekte van Crohn die perianale fistels hadden. Het resultaat was baanbrekend. Barnhoorn: ‘Van de moeilijk behandelbare perianale fistels bleek meer dan 65% te genezen met lokale stromale celtherapie bij een dosering van 10 of 30 miljoen MSCs.’ In deze studie zijn zogenoemde allogene MSC’s gebruikt, afkomstig van het beenmerg van gezonde donoren. De gunstige resultaten zijn later door een andere onderzoeksgroep in een groter onderzoek bevestigd met allogene MSC’s afkomstig uit vetweefsel van gezonde donoren.

Van de moeilijk behandelbare perianale fistels is meer dan 65% te genezen met lokale stromale celtherapie, zo blijkt uit onderzoek van  Leids Universitair Medisch Centrum

Ook op lange termijn gunstige effecten van stromale cellen

Zelf heeft Barnhoorn vervolgens een follow-up studie gedaan onder de deelnemers van de eerste interventiestudie uit 2015. Barnhoorn: ‘Het is natuurlijk mooi dat veel fistels dicht gaan door de MSC-therapie, maar het is altijd wel de vraag of de fistels ook op lange termijn dicht blijven. Perianale fistels hebben namelijk een heel refractair ziektebeloop: bij meer dan de helft van de patiënten gaat de fistel na verloop van tijd weer open.’ Dat bleek echter niet het geval bij de fistels die gesloten waren in de eerste interventiestudie. Barnhoorn: ‘Ook 4 jaar na de behandeling met stromale cellen waren deze fistels nog dicht. Lokale MSC-therapie lijkt dus een goede langetermijnoptie voor de behandeling van perianale fistels.’

‘Ook 4 jaar na de behandeling met stromale cellen waren de fistels nog dicht’

Klinisch onderzoek naar lokale MSC-therapie bij IBD

Barnhoorn heeft in haar promotieonderzoek gekeken of de nieuwe lokale MSC-therapie ook geschikt is voor behandeling van ontstekingen in de darmwand bij IBD. In een muismodel voor IBD heeft ze de stromale cellen endoscopisch geïnjecteerd in de ontstoken darmwand. Deze lokale MSC-therapie bleek inderdaad in staat om ontsteking te verminderen in vergelijking met placebotherapie. Barnhoorn: ‘In muizen werkt het dus, maar er was nog geen onderzoek gedaan bij mensen. Daarom zijn we onlangs een fase 1 studie gestart om de veiligheid en haalbaarheid van deze MSC-therapie aan te tonen bij patiënten met colitis ulcerosa. De eerste resultaten verwachten we eind 2020.’

Het proefschrift is op te vragen via m.c.barnhoorn@lumc.nl