Welke nieuwe ontwikkelingen zijn er – of kunnen we op korte termijn verwachten – op het gebied van diagnostiek en monitoring van ziekteactiviteit bij inflammatoire darmziekten (IBD)?
Dr. Mark Löwenberg, MDL-arts in het Amsterdam UMC laat zijn licht schijnen over een aantal recente inzichten en opties die het leven van de IBD-patiënt en dat van de behandelaar mogelijk vereenvoudigen en optimaliseren.

Welke behandeldoelen dient men voor ogen te hebben bij IBD?
“Klinische en endoscopische remissie worden steeds vaker gebruikt als gecombineerd behandeldoel,” aldus Löwenberg. “Enerzijds kunnen dat patient-reported outcomes (PRO’s) zijn – zo is bij colitis ulcerosa de belangrijkste PRO rectaal bloedverlies – en anderzijds endoscopische remissie.1 Tegelijkertijd is endoscopische remissie erg lastig omdat er geen eenduidige definitie is. Zo bestaat er bijvoorbeeld onduidelijkheid of een endoscopische Mayo score van 1 überhaupt wel endoscopische remissie is. Bij een patchy disease als de ziekte van Crohn is dat nog  moeilijker; daarbij weet men eigenlijk nog helemaal niet wat de cut-off moet zijn. Dit veld is continu in beweging.” Daarnaast is volgens Löwenberg een realistische doelstelling bij de behandeling evenzeer van belang. “Ondanks alle medicamenteuze behandelopties die vandaag de dag beschikbaar zijn, is volledig slijmvliesherstel bij een patiënt met uitgebreide ziekte van Crohn vaak lastig om te bewerkstelligen. Bij een ernstig ontstoken darm wil je significante verbetering zien, dát is klinisch relevant. In de studies bereik je daarmee dan niet het eindpunt, namelijk volledig slijmvliesherstel, terwijl je in de dagelijkse klinische praktijk bijvoorbeeld minstens 50% verbetering wil zien.”

Rol van biomarkers steeds belangrijker
Löwenberg mist in enkele aanbevelingen de inflammatoire biomarkers C-reactief proteïne (CRP) en fecaal calprotectine (FCP), die volgens hem goede surrogaatmarkers zijn. “Een invasief endoscopisch onderzoek is namelijk niet altijd mogelijk. Deze biomarkers zijn geschikt om patiënten mee te monitoren. Wanneer er begonnen wordt met behandeling en de biomarkers zijn verhoogd maar verbeteren gaandeweg, dan is dat een aanwijzing dat de ontsteking verbetert.” Verbeteren de biomarkers echter niet, dan is het een prognostisch ongunstig teken. Er kleven echter ook nadelen aan deze biomarkers, zoals fout-negatieve of fout-positieve testresultaten. Löwenberg wijst er dan ook op dat er nooit uitsluitend op biomarkers gevaren mag worden, maar dat een combinatie van informatie, waarbij bijvoorbeeld biomarkers en beeldvorming gecombineerd worden, leidend dient te zijn.

Camerapil biedt interessante mogelijkheden
Een veelbelovende ontwikkeling waar o.a. in het Amsterdam UMC mee geëxperimenteerd wordt, is de ‘inslikcamera’, ook wel camerapil genoemd. Een interessante tool voor IBDpatiënten
waarmee gekeken kan worden of de ziekte actief is, hoe uitgebreid en ernstig het is, en of de dunne darm ontstoken is. Een andere goede reden om de pilcamera te gebruiken is therapiemonitoring. Deze methode maakt op termijn misschien zelfs de endoscopie wel overbodig voor deze specifieke indicatie. Er kleeft echter een groot nadeel aan de pilcamera: de voorbereiding. “Die is minstens zo intensief als bij een conventionele endoscopie. Laat dat nu juist hetgeen zijn dat patiënten zo vervelend vinden,” aldus Löwenberg. “Als daar een alternatief voor komt, dan is de pilcamera een realistische en levensvatbare optie.” In het Amsterdam UMC zal er de komende jaren meer ervaring mee worden opgedaan. Zo loopt er momenteel een onderzoek onder Crohn-patiënten naar monitoring met de pilcamera. Patiënten starten met een anti-tumornecrosefactor (TNF) behandeling, maar voordat ze hiermee beginnen vindt er een onderzoek met de pilcamera plaats en ook erna (8-12 weken na start), waarbij wordt gekeken of er verbetering zichtbaar is. Andere technieken die voor diagnostiek en monitoring worden ingezet, zoals MRI, echoscopie en endoscopie, bieden ook veel mogelijkheden en zijn volop in ontwikkeling in het IBD-veld.

Activiteitsindex pilcamera voor de dikke darm moet nog ontwikkeld worden
Vooralsnog lijkt de ontwikkeling van met name de pilcamera weinig invloed te hebben op de opzet van klinische studies. “Eigenlijk is het ook nog wat te vroeg,” vindt Löwenberg.
“Endoscopie is nog steeds de gouden standaard en in alle huidige klinische studies worden endoscopische eindpunten gebruikt, als (co-)primair eindpunt of als key secondary eindpunt. Voor de pilcamera ontbreekt bijvoorbeeld nog een activiteitsindex die gevalideerd is voor de dikke darm (deze bestaat wel voor de dunne darm). De juiste tools om de pilcamera goed te gebruiken ontbreken vooralsnog. Het valt Löwenberg op dat er relatief weinig aandacht voor deze imaging modaliteit is: “Israël doet het daarentegen wel, en samen met hen en Frankrijk willen we hier in het Amsterdam UMC een nieuwe studie gaan doen met de pilcamera. Het heeft namelijk veel potentie en zou zonde zijn het niet in te zetten.”

Zoektocht naar precieze rol en invloed van histologische remissie volop in beweging
Hoe handig de pilcamera ook lijkt, histologische remissie is er niet mee vast te stellen. Dit kan alleen via een endoscopie, middels het nemen van biopten. Hoewel er bij colitis ulcerosa wel wat studies zijn gedaan waaruit blijkt dat de uitkomsten bij het bereiken van histologische remissie beter zijn dan wanneer er geen histologische remissie bereikt wordt, leeft ook hier tegenstrijdigheid in de literatuur. Löwenberg: “Daarbij speelt eveneens dat er veel verschillende histologische activititeitsscores zijn, maar die zijn dan bijvoorbeeld weer niet gevalideerd voor de ziekte van Crohn. Daarnaast is er veel discussie over wat er nou precies verstaan wordt onder histologische remissie (juiste cut-off waarden ontbreken vaak). Dus de vraag blijft: wat gebruik je om histologische remissie en histologische respons te definiëren? Bij de ziekte van Crohn is het nog lastiger vanwege de sampling error die kan optreden bij het nemen van biopten.” In de huidige medicijnstudies wordt op microscopisch niveau naar histologische ziekteactiviteit gekeken, maar de vraag is hoe dit geïnterpreteerd dient te worden en hoe het correleert met klinische uitkomsten op de lange(re) termijn; daar is weinig over bekend. “Interessant is de mogelijke correlatie tussen endoscopisch herstel en histologisch herstel; het is immers een laag dieper. Hoe verhouden deze twee zich tot elkaar? Ook hier is nog weinig data over.”

Monitoring bij complexe patiënten en therapietrouw
Adequate monitoring is zeer belangrijk, vooral bij complexe IBD-patiënten die ingewikkelde behandelingen krijgen met kans op vervelende bijwerkingen, stelt Löwenberg. “Kun je bij de nietcomplexe patiënt makkelijk toe met 1x per jaar poliklinische controle, bij de complexe patiënt, die vaak combinaties van medicamenteuze therapieën krijgt, is regelmatige monitoring
aangewezen. Therapeutic drug monitoring (TDM) wordt daarbij nu standaard gedaan, evenals het betrekken van biomarkers en de inzet van beeldvorming, zeker bij de ziekte van Crohn omdat de klachten vaak slecht correleren met het endoscopisch beeld.” Daarnaast dienen op regelmatige basis eventuele bijwerkingen in kaart te worden gebracht en dient de behandelaar continu de behandeling te finetunen. “Therapietrouw is hierbij eveneens een essentieel onderdeel,” aldus Löwenberg. “Ik vraag er dan ook altijd naar. Niet om patiënten terecht te wijzen, maar omdat ik weet dat het niet altijd goed wordt opgevolgd en bij uitblijven van effectiviteit van een behandeling kan dit een reden zijn.” Patiënten zijn op zichzelf gemotiveerd om gemonitord te worden – zeker als het patiënten betreft met complexe ziekten. Het is belangrijk om voldoende tijd te nemen en een en ander uit te leggen. Blijkt bijvoorbeeld dat ze een middel niet graag nemen, dan kan het helpen om een alternatief te zoeken dat ze wel verdragen en willen gebruiken, waardoor de therapietrouw verbetert. De IBD-verpleegkundige is hierbij echt onmisbaar; juist voor het monitoren, het geven van uitslagen en het uitleggen: dat helpt enorm bij de therapietrouw. De complexe patiënten bevinden zich vooral in de academie; zij worden door de aard van hun ziekte anders opgevolgd en behandeld. In de periferie zijn deze patiënten er weliswaar ook, maar in mindere mate. Daarnaast is de cultuur, de ondersteuning en de infrastructuur anders en zijn er meer opties zoals studies/trials in de academie.

Een goed MDO draagt bij aan goede zorg
Los van de IBD-verpleegkundige is er nog een element onmisbaar in het optimaliseren van de IBD-zorg. “Wil je kwaliteit in de zorg realiseren, dan is een multidisciplinair overleg (MDO) het allerbelangrijkste wat je binnen een organisatie kunt implementeren,” zo stelt Löwenberg. “Dat betekent structureel elke week bij elkaar komen, met iedereen aanwezig en waarbij MDL-artsen en chirurgen aanschuiven. Idealiter zit daar een radioloog bij en is er eventueel uitbreiding met een diëtist en psycholoog mogelijk, indien haalbaar. Zeker voor patiënten met een complex ziektebeeld is dit zeer belangrijk. Elk IBD-centrum zou een goed functionerend MDO moeten hebben.” Andere aandachtspunten voor de nabije toekomst zijn volgens Löwenberg een hogere betrokkenheid van aanpalende specialismen zoals de psychologie: “Meer aandacht hiervoor lijkt me heel nuttig, maar het moet wel te realiseren zijn. Wij als behandelaar vragen er weinig naar; mogelijk willen patiënten het wel, maar het ontbreekt in het reguliere consult vaak aan tijd. In dezelfde lijn past ook een goed voedingsadvies; heel essentieel voor de patiënt. Daar moet echt meer aandacht aan worden besteed.”

1. Peyrin-Biroulet L, et al. Selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease (STRIDE): determining therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol. 2015 Sep;110(9):1324-38.