Tijdens de afgelopen DDW in Washington DC mocht het gebruik van biologicals bij inflammatory bowel disease (IBD) zich wederom in een grote aandacht verheugen. Dat gold met name voor therapeutic drug monitoring (TDM), waar diverse posters – waaronder een aantal afkomstig uit Nederland – aan gewijd waren. Tijdens één van de sessies werd zelfs getracht een consensus over TDM te bereiken. Daarbij werd duidelijk dat TDM zeker geen uitgekristalliseerd onderwerp is en uitgebreid onderzoek behoeft. 

Consensus uitgelicht

Tijdens het Kiron and Kamala Das Symposium “Therapeutic Drug Monitoring: Do We Have a Consensus?” werd getracht tot een consensus te komen over TDM bij het gebruik van biologicals.

Dat dit geen eenvoudige opgave is, bleek uit de heftige discussie die ter plekke losbarstte. De aanzienlijke variatie in farmacokinetiek van de verschillende biologicals en therapeutische groepen en tussen individuele patiënten, maakt het gebruik van vaste regels moeilijk. Consensus als zodanig werd dan ook niet gevonden. Wel werd het begrip reactieve TDM (rTDM) gedefinieerd als TDM in de setting van primair/secundair verlies van respons op een biological. Inmiddels zijn er zes verschillende richtlijnen/protocollen voor rTDM, die voornamelijk anti-TNF biologicals betreffen.1-6 Proactieve TDM (pTDM) is het meten van dalspiegels en antilichaamspiegels met als doel het bereiken van optimalisatie van de medicatieconcentratie (bv. tijdens en op het einde van inductie, en bij onderhoudsbehandeling). Hierover zijn slechts drie richtlijnen beschikbaar; daarnaast zijn er nog diverse hiaten die een consensus op dit moment in de weg staan.2,4,5 Onder meer is antwoord nodig op vragen wat de juiste tijdstippen voor proactieve TDM zijn (inductie/onderhoudsbehandeling), wat de optimale dalspiegel voor de gewenste uitkomst is (klinische remissie, mucosal healing) en hoe vaak pTDM verricht dient te worden voor een optimale uitkomst.

TDM bij gebruik van diverse biologicals

Met de data uit de (Nederlandse) TAILORIX-studie werd aangetoond dat er een duidelijke relatie bestaat tussen de blootstelling aan infliximab en de respons tijdens inductietherapie bij patiënten met de ziekte van Crohn (CD). Echter, de additionele op Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) gebaseerde dosisverhogingen, maken  het lastig  om de toegevoegde waarde van de dosisverhoging op basis van infliximab serum concentratie tijdens onderhoudsbehandeling te beoordelen.7  Ook bleek dat reactieve dosisescalatie op basis van serumspiegels, resulteerde in een klinisch relevante afname van CDAI.

Hogere infliximabdalspiegels waren geassocieerd met lager fecaal calprotectine. Dat laatste is op zijn beurt een voorspeller voor endoscopische remissie na het eerste jaar infliximabgebruik.8  Bij patiënten met colitis ulcerosa (UC) bleek op TDM gebaseerde dosisoptimalisatie tijdens inductie beter dan behandeling volgens standaarddosering bij het bereiken van mucosale genezing op korte termijn.9 Het proactief monitoren van infliximabspiegels werd niet alleen geassocieerd met een hogere gebruikscontinuïteit, maar ook met minder IBD-gerelateerde ziekenhuisopnames dan wanneer alleen reactief werd getest.10 Vedolizumabspiegels ten tijde van inductie worden in verband gebracht met het bereiken van remissie op week 52 van de behandeling en het staken van de medicatie wegens non-respons. Hoewel er interventionele studies nodig zijn, suggereren de resultaten van deze studie dat het gebruik van vroege TDM bij patiënten die vedolizumab gebruiken, de uitkomsten mogelijk verbetert.11

Verder onderzoek noodzakelijk

Er werd besproken dat meer onderzoek op dit gebied hard nodig is, bijvoorbeeld naar het voordeel van TDM tijdens inductie. Eveneens dienen duidelijke drempelwaarden voor de hoeveelheid medicatie waar patiënten aan worden blootgesteld te worden gedefinieerd. Verder blijft kennis van TDM voor nieuwere moleculen, zoals vedolizumab en ustekinumab, achter.

 TDM praktisch gezien

“TDM is al lang onderwerp van studie in Nederland en wordt veel toegepast in de dagelijkse praktijk van immunosuppressie- en biologicalgebruik,” aldus dr. Ad van Bodegraven, MDL-arts in het Zuyderland Medisch Centrum. “Met betrekking tot dat laatste is TDM aanbevolen (van dalspiegel en indien laag van antistoffen tegen anti-TNF biological) bij verlies van therapeutisch effect. Bij onderhoudstherapie is het laagfrequente meten van spiegels ook gebruikelijk, immers 5% van de ‘onderhouds’-populatie in remissie heeft onmeetbare lage spiegels. Het meten van biologicalconcentratie om deze binnen effectieve referentiewaarden in te stellen, is vooralsnog onvoldoende onderbouwd. Bij infliximabgebruik is betrekkelijk veel gemeten in patiënten, maar deze gegevens mogen niet klakkeloos worden vertaald naar adalimumab, certolizumab of golimumab. Biosimilar-moleculen gedragen zich wel identiek. Voor meting van vedolizumab- of ustekinumabconcentraties is in de normale praktijkvoering nog geen plaats, terwijl de behoefte naar zulke kennis bij deze populatie van voornamelijk derdelijns zorg juist zeer groot is.”

Wellicht ook interessant voor u: Therapeutic drug monitoring in de behandeling van IBD

 

Referenties

1. ACG Ulcerative Colitis (in voorbereiding 2018)

2. Feuerstein JD, et al. AGA Therapeutic Drug Monitoring in IBD. Gastroenterology 2017;153:827-34

3.  Gomollón F, et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis 2017:11:3-25

4. Mitrev N, et al. Review article: consensus statements on therapeutic drug monitoring of anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther 2017;46:1037-1053

5. Melmed GY, et al. Appropriateness of Testing for Anti-Tumor Necrosis Factor Agent and Antibody Concentrations, and Interpretation of Results. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1302-9

6. Bressler B, et al. Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis: the Toronto consensus. Gastroenterology 2015;148:1035-1058

7. Dreesen E, et al. Infliximab exposure predicts superior endoscopic outcomes in patients with active Crohn’s disease: pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of TAILORIX. Mo1841. DDW 2018

8. Dreesen E, et al. Reactive dose escalation of infliximab in patients with Crohn’s disease in TAILORIX leads to improved outcomes. Mo 1847. DDW 2018

9. Dreesen E, et al. Adaptive dosing during infliximab induction therapy can improve mucosal healing rates in patients with Ulcerative Colitis. Mo 1846. DDW 2018

10. Papamichail K, et al. Proactive infliximab monitoring following reactive testing is associated with better clinical outcomes than reactive testing alone in patients with Inflammatory Bowel Disease. Mo 1848. DDW 2018

11. Yarur AJ, et al. Vedolizumab levels during induction are associated with long-term clinical and endoscopic remission in patients with Inflammatory Bowel Disease. Mo1857. DDW 2018